В августе 1941 года из жителей Сталино была сформирована 383-я шахтёрская стрелковая дивизия. Дивизия вместе с другими воинскими подразделениями вела оборонительные бои за Донбасс и держала фронт на Миусе. Также дивизия участвовала в сражениях от Сталинграда до Берлина и была награждена орденами Суворова 2 степени и Красного Знамени. Командовал дивизией полковник Константин Иванович Провалов. В июле 1941 года в Сталино формируется партизанский отряд, который выполняет боевые задачи в Малинских лесах Житомирской области, а затем под натиском походных групп УПА отходит в Брянские леса.
Заводы Сталино с начала войны стали выпускать корпуса снарядов, авиабомб, мин, противотанковых ежей, железобетонные конструкции для дотов, бронеколпаки для пулемётных гнёзд. В октябре 1941 года начинается эвакуация предприятий. Они вывозятся в Карагандинскую область, на Урал, в город Карпинск Свердловской области. В эвакуации предприятия занимаются производством военной техники.
Оборону города осуществляла 12-я армия и 18-я армия Южного фронта. 19 октября немцы ворвались в Рутченково. 19 октября 1941 года немецкая 1-я танковая армия прорвалась к городу Сталино. 20 октября 1941 года немецкая 1-я танковая армия заняла город Сталино.
20 октября 1941 года итальянские и германские войска вошли в город Сталино. 21 октября 1941 года в 15.00 были полностью оккупированы города Сталино и Макеевка. Город был переименован в Юзовку (нем. Jusowka) и включён в военную зону, подчинённую непосредственно командованию немецкой армии. В оккупированном немцами городе осталось около 400 тысяч горожан. Гражданская администрация была представлена Юзовской городской управой — председатель (бургомистр) Н. Г. Петушков. Начался выпуск газеты «Донецкий вестник». Велись работы по восстановлению электро- и водоснабжения. Хлеб первоначально выдавался по карточкам и преимущество отдавалось производственным работникам. Внутри города некоторые улицы были переименованы: проспект Лагутенко стал улицей Базарной, проспект Труда — улицей Музейной, проспект Павших Коммунаров — улицей Николаевской, проспект Чайковского — улицей Садовой, проспект Дзержинского — улицей Пожарной, проспект Маяковского — улицей Школьной, проспект Комсомольский — улицей Почтовой, проспект Металлистов — улицей Металла, проспект Соцгородка — улицей Театральной, улицы Розы Люксембург и Щорса получили названия Нефтяной и Типографской соответственно.
Предпринимались попытки восстановить угледобывающую промышленность. В феврале 1942 года главный инженер горного общества профессор Б. П. Шестюков сообщал: «Уже работают несколько шахт, например „Ново-Мушкетово“, 12 „Наклонная“, „Бутовка“, 5 бис „Трудовская“ и др. Начинают давать уголь шахты 1-2 „Смолянка“, 4 „Ливенка“, 1 „Щегловка“. Идут восстановительные работы на старейшей юзовской шахте „Центральная-заводская“» («Д. В.» от 12 февраля 1942 года). Число угледобытчиков неуклонно росло. Так, на шахте «Смолянка» в апреле 1942 года по направлению биржи труда работало 203 человека, а в ноябре — 822.
В отношении еврейского населения после оккупации была создана еврейская община, членов которой обязали носить жёлтые магендовиды. На евреев была наложена контрибуция. На территории места Белый Карьер (ныне цирк «Космос») было создано огороженное колючей проволокой еврейское гетто на 5 тыс. чел. 30 апреля 1942 года гетто было ликвидировано, а его обитатели уничтожены в районе шахты 4-4бис
На территории Дворца культуры металлургов и прилегающих к нему территориях был создан концлагерь для советских военнопленных, в котором содержалось более 25 тыс. чел. Умерших хоронили в парке возле Дворца культуры металлургов. Сейчас на этом месте стоит монумент «Жертвам фашизма».
Действовали карательные органы 2 армий, 4 комендатуры, 2 карательных отряда, несколько особых команд и групп жандармерии, находящихся под руководством гестапо. Была введена система коллективной ответственности. За убийство немецкого военнослужащего расстреливали 100, а за полицейского — 10 местных жителей.
Шурф шахты 4-4 бис стал местом казни и братской могилой. Из 365 м глубины ствола шахты 310 м были завалены трупами десятков тысяч человек[20]. В шурф шахты добавлялась каустическая сода для уплотнения и утрамбовки тел. При отступлении немцы завалили ствол шахты. На месте трагедии сейчас находится мемориальный комплекс.
Подъём тел из шахты 4-4 бис
На всех предприятиях, которые не были эвакуированы, развернулась серьёзная подпольная деятельность. Подпольные организации были сформированы ещё в октябре 1941 года, но с оккупацией города система подполья была разрушена и её пришлось создавать заново. Подпольщики собирали сведения о движении, составе, вооружении вражеских частей, о планах оккупантов, размещении их штабов и складов. Проводили диверсионные работы. Добыча коксующегося угля в Донбассе велась, однако для нужд транспорта он не годился, поэтому немцам приходилось дополнительно завозить уголь из Верхней Силезии. Кроме подпольщиков, на территории Сталино действовали 27 партизанских отрядов и групп.
В 1942 году из разрозненных подпольных групп был создан единый партизанский отряд под командованием А. В. Шведова.
С 12 января по 12 февраля 1943 в Сталино располагалась штаб-квартира группы армий «Дон» (командующий — Э. фон Манштейн)
Бои за освобождение г. Сталино начались 7 сентября 1943 года. При взятии города наиболее отличились 50-я гвардейская стрелковая дивизия (полковник Владычанский, Антон Станиславович — войска вошли в Сталино со стороны Рутченково), 301-я (полковник Антонов, Владимир Семёнович) и 230-я стрелковые дивизии (полковник Украинский, Андрей Антонович) Южного фронта в ходе Донбасской операции.
Город был освобождён в первой половине 8 сентября 1943 года. Освобождение осуществлялось через северные пригороды города (восточный берег Кальмиуса у Макеевки — по современному проспекту Мира), позже танковыми войсками (командир — полковник Франц Гринкевич) по восстановленным мостам через Кальмиус несколько южнее. Одновременно с северным крылом, удар наносился и по южной окраине города силами 50-й стрелковой дивизии полковника А. С. Владычанского. В освобождении города участвовал партизанский отряд (Авдеев, Василий Дмитриевич).
Оккупация г. Сталино длилась около 700 дней. На начало Великой Отечественной войны население города составляло около 507 тысяч человек, а после оккупации — 175 тысяч. 8 сентября отмечается как День освобождения Донбасса.
Войскам, участвовавшим в освобождении Донбасса, в ходе которого они овладели Сталино и другими городами, приказом Верховного Главнокомандующего от 8 сентября 1943 года объявлена благодарность и в Москве дан салют 20 артиллерийскими залпами из 224 орудий.
Приказом Верховного Главнокомандующего и приказами Народного комиссара обороны СССР И. В. Сталина присвоено наименование «Сталинских»:
Дончане Н. А. Александров, Д. И. Большаков, К. Д. Гаркуша, Н. П. Жердев, В. К. Коновалов, В. С. Кузьмин, И. М. Ляшенко, В. П. Мишенин, И. И. Мейлус, Г. Ф. Малидовский, П. С. Малышев, Н. В. Попова, И. Ф. Ткаченко, К. С.Токарев, сражавшиеся в Великой Отечественной войне получили звание Герой Советского Союза.